Potremmo essere a un passo dalla cura della progeria, la malattia dell’invecchiamento precoce

Dopo oltre due decenni di ricerca, la cura per combattere la progeria potrebbe essere davvero vicina. Questa malattia ultra rara accelera il processo di invecchiamento nei bambini e riduce drasticamente la loro aspettativa di vita. La progeria, nota anche con il nome di Hutchinson-Gilford (SPHG), è ora conosciuta in tutto il mondo grazie alla testimonianza del biologo e scrittore italiano Sammy Basso, il malato di progeria più longevo, diventato un simbolo e un ambasciatore della ricerca contro questa malattia.

Ora, un piccolo gruppo di accademici e scienziati governativi, tra cui il dottor Francis Collins, ex direttore dei National Institutes of Health, sta lavorando (senza alcuna finalità di lucro) per fermare la progeria con una innovativa tecnica di editing genetico.
Non solo: i ricercatori affermano che se risulterà efficace nel rallentare o fermare la progeria, questo metodo potrebbe anche aiutare a curare altre malattie genetiche rare che ad ora hanno suscitato poco interesse da parte delle case farmaceutiche.

Il progetto di editing genetico “è meritevole, ma anche rischioso” ha dichiarato il dottor Kiran Musunuru, ricercatore di editing genetico all’Università della Pennsylvania, che avverte: sebbene l’editing abbia funzionato bene nei topi, non c’è garanzia che funzioni nei pazienti umani. Intanto, il momento della verità si avvicina.

Cosa è la progeria

La progeria è una malattia genetica ultra rara che riduce drasticamente l’aspettativa di vita di chi ne è affetto, caratterizzata da un invecchiamento accelerato che si manifesta precocemente nell’infanzia, senza alterazione delle capacità intellettive, e con evidenti alterazioni di pelle, ossa e sistema cardiovascolare.
Questa condizione è causata da una mutazione nel gene lamin A, che produce una proteina tossica chiamata progerina, da cui la malattia prende il nome. La progerina altera la struttura del nucleo cellulare, causando un rapido deterioramento delle cellule e, di conseguenza, dei tessuti e degli organi.
La mutazione sporadica alla base di questa sindrome viene prodotta durante le prime fasi dello sviluppo embrionale. La progeria colpisce circa una persona ogni 18-20 milioni; nella storia della medicina si contano solo 140 casi di questa malattia. Secondo la Progeria Research Foundation, ci sono solo 18 pazienti noti e vivi in tutti gli Stati Uniti.

La speranza di vita per chi è affetto da progeria è spesso limitata a circa 14-15 anni. Molti muoiono a causa di attacchi di cuore o ictus.

Chi è Sammy Basso

Sammy Basso, nato il 1°dicembre 1995, è un giovane biologo e scrittore italiano diventato famoso per la sua battaglia contro la progeria. Diagnosticato con questa rara malattia da bambino, Sammy ha affrontato la sua condizione con coraggio e determinazione, diventando un simbolo di speranza per molti con il suo inesauribile sorriso che ha conquistato i social media. Nel luglio 2018 si è laureato con 110 e lode in scienze naturali con indirizzo biologico molecolare all’Università di Padova con una tesi dedicata all’esistenza di terapie per rallentare il decorso della patologia.

Ha documentato il suo viaggio negli USA, lungo la Route 66, scrivendo un libro (“Il viaggio di Sammy”) e registrando una serie di episodi per il canale Nat Geo People di Sky.

Nonostante le sfide imposte dalla malattia, Sammy ha usato la sua visibilità per sensibilizzare l’opinione pubblica sulla progeria e raccogliere fondi per la ricerca. La sua storia ha ispirato numerosi sforzi per trovare una cura e migliorare la qualità della vita dei pazienti affetti da progeria.

La ricerca per la cura della progeria

La ricerca per sconfiggere la progeria è iniziata concretamente circa 25 anni fa. La svolta avvenne nel 2003, quando i ricercatori identificarono la mutazione genetica responsabile della malattia. Da allora, gli sforzi si sono concentrati sullo sviluppo di trattamenti, con un aumento significativo delle scoperte e dei progressi negli ultimi anni, specialmente con l’avvento di tecniche avanzate di editing genetico.

Ora, la cura potrebbe essere all’orizzonte come ha spiegato il dottor Francis Collins al New York Times.

Il dottor Collins si è interessato per la prima volta alla progeria mentre si stava specializzando in genetica medica all’Università di Yale nel 1982, quasi trent’anni prima di essere nominato direttore dei National Institutes of Health. Un giorno, riporta il quotidiano americano, incontrò una nuova paziente, Meg Casey, che era alta meno di un metro e venti, senza capelli sotto la parrucca e rugosa come una donna anziana. Aveva solo vent’anni e soffriva di progeria.

Il dottor Collins rimase triste e commosso. All’epoca si sapeva ben poco di questa malattia rarissima.

“Ho pensato, ‘Accidenti, qualcuno dovrebbe fare qualcosa’”, ricorda il dottor Collins al Nyt.

Diciannove anni dopo, il dottor Collins fu avvicinato durante una festa dal dottor Scott Berns, un medico di pronto soccorso pediatrico. All’epoca Collins dirigeva un progetto federale per mappare il genoma umano. Il dottor Berns gli disse che suo figlio Sam aveva una malattia fatale: “Non so se ne hai sentito parlare, si chiama progeria.”

“Ne so un po’”, rispose il dottor Collins ricordandosi della signora Casey.

Il dottor Collins invitò il dottor Berns, sua moglie, la pediatra Leslie Gordon, una pediatra, e il piccolo Sam a casa sua. Parlarono della malattia e giocarono a frisbee con il bambino. Sam visse fino all’età di 17 anni.

La Progeria Research Foundation

La dottoressa Gordon disse al dottor Collins che non aveva illusioni: la malattia era una curiosità, ma non una priorità di ricerca a causa della sua rarità. Così, lei, il dottor Berns e sua sorella Audrey, un’avvocatessa, fondarono la Progeria Research Foundation per sostenere la ricerca contro questa malattia.

Il dottor Collins fu ispirato da questa iniziativa e iniziò ad approfondire la ricerca sulla progeria nel suo piccolo laboratorio personale. Per anni fu come lottare contro i mulini a vento, finché una nuova era della medicina molecolare con i progressi nell’editing genetico offrissero nuove prospettive di cura.

L’editing genetico

I nuovi tipi di editing genetico sono “potenzialmente la risposta a un sogno che tutti noi vorremmo realizzare”, ha dichiarato il dottor Collins sul Nyt. Collins ha spiegato che ci sono circa 7.000 malattie genetiche di cui si conosce la mutazione e l’85% di queste è ultra raro, colpendo meno di una persona su un milione. La ricerca è riuscita a trovare un trattamento solo per qualche centinaio di queste malattie.

Qual è la causa della progeria

Per prima cosa, il dottor Collins assegnò a una nuova ricercatrice post-dottorato nel suo laboratorio il compito di trovare la causa della progeria. Gli avanzamenti scientifici sull’editing genetico, infatti, sono inutilizzabili se prima non si scopre la causa della malattia e quindi cosa andare a modificare.

Il dottor Collins diede un anno di tempo a Maria Eriksson, ma alla giovane ricercatrice bastarono pochi mesi. All’interno del nostro DNA ci sono tre miliardi di “lettere” o basi, rappresentate dalle lettere G, A, C e T (guanina, adenina, citosina, timina). La dott.ssa Eriksson scoprì che in un punto specifico di un gene chiamato lamin A, una di queste lettere era stata sostituita con un’altra. Questo errore causa la produzione di progerina, una proteina tossica che mantiene il nucleo della cellula nella sua forma corretta, portando ai problemi cellulari tipici della progeria.

Il primo step era andato a buon fine in tempi record. Nel 2003 la dottoressa Eriksson, il dottor Collins e i colleghi pubblicarono un articolo che spiegava la scoperta dell’alterazione genetica alla base di questa malattia rarissima.

Come curare la progeria

Il passo successivo della ricerca fu inserire la mutazione di lamin A nei topi per studiarne il comportamento e come eliminare la mutazione. Come negli esseri umani affetti dalla malattia, anche i topo invecchiavano rapidamente, sviluppavano malattie cardiache, avevano la pelle rugosa, perdevano i peli e, soprattutto, morivano giovani.

Ma fu solo con l’emergere di CRISPR, una tecnologia di taglio del DNA, nel 2012, che il piccolo gruppo di ricerca pensò che potesse essere ideato un trattamento audace e nuovo. Questa tecnologia può tagliare il DNA e disabilitare un gene, ma non può ripararlo, che è ciò che serve per la cura della progeria.

Il base editing

La soluzione emerse nel 2017 dal laboratorio di David Liu, professore di Harvard e direttore del Merkin Institute for Transformative Technologies in Healthcare. Il suo gruppo inventò un sistema di editing genetico che agisce come una matita nel sito di una mutazione, utilizzando un enzima per cancellare una delle lettere del DNA — adenina, o A — e scrivere una guanina, o G. Questo è esattamente ciò che è necessario per correggere la mutazione della progeria.

 Il dottor Liu chiamò il sistema inventato dal suo gruppo “base editing” perché modifica direttamente le lettere, o le basi, che compongono il DNA. Attività che nessuna proteina fa in natura. In un test, Luke Koblan, uno studente di dottorato che lavorava nel laboratorio del dottor Liu, tentò di correggere la mutazione della progeria nelle cellule dei pazienti coltivate in piastre di Petri e il suo esperimento ebbe successo.

Nel 2018, il dottor Liu fu invitato a tenere un seminario presso il National Institutes of Health. Sapeva che il dottor Collins sarebbe stato presente, quindi aggiunse alcune diapositive sull’editing delle cellule dei pazienti affetti da progeria.

Il dottor Collins ne rimase catturato e chiamò la dottoressa Gordon per dirle cosa aveva appena sentito. “Era come un fulmine,” racconta la dottoressa Gordon al Nyt. Finalmente, c’era una speranza concreta. “Ero tipo: ‘Oh mio Dio, andiamo!’“ ricorda il dottor Collins.

Dalla progeria alla cura di altre malattie rare?

I ricercatori del N.I.H. iniziarono cercando di migliorare la salute dei topi con la progeria usando la tecnica dell’editing di base. I risultati, documentati in un articolo del 2021, superarono di gran lunga le aspettative. Quasi tutti i danni alle grandi arterie cardiache, un segno distintivo della malattia, furono invertiti. I topi apparivano sani. Mantenevano i loro peli. E vissero fino all’inizio della vecchiaia nei topi (circa 510 giorni) invece di morire a 215 giorni con la malattia.

Per rendere il trattamento più facile da produrre e ridurre i possibili effetti collaterali, il team del dottor Liu ridusse la dimensione dello strumento di editing genetico, che era troppo grande per essere introdotto nelle cellule in un’unica soluzione. Questo era un compito difficile perché il sistema CRISPR originale, usato per tagliare il DNA, è troppo grande per essere inserito in una sola soluzione. Eppure, dopo aver ridotto le dimensioni dello strumento, i ricercatori lo testarono testato nei topi per vedere se funzionava ancora correttamente. E funzionava.

Ora, i ricercatori stanno pianificando i prossimi passi per utilizzare le loro innovazioni per curare i bambini con la progeria. Il loro obiettivo è ottenere il permesso dalla Food and Drug Administration per iniziare una sperimentazione clinica. Un passo cruciale sarà trovare un’azienda che produca l’editing di base per uso umano.

“Vogliamo avviare questo trial entro due anni o meno,” ha detto il dottor Collins. Il più grande auspicio è che l’editing genetico per la progeria apra la strada alla cura di migliaia di altre malattie genetiche ancora prive di cure.